Обща характеристика на туморите

От дълбока древност до деветнадесети век с понятието тумор се е обозначавала всяка подутина в организма, в това число бременността и подуването при възпаление. По-късно този термин започва да се употребява при подутина в резултат на новообразувание. При днешното развитие на медицината под тумор се разбира абнормна маса от клетки, които показват неконтролируема пролиферация, относителна автономност от регулационните системи на организма и прогресиращ растеж дори и след преустановяване на действието на факторите, които са ги предизвикали. Въпросът за туморите в днешно време придобива голяма клинична и теоритична значимост поради високата заболяваемост и смъртност (особено от злокачествените варианти). Като причина за смъртността при човека туморите са на водещо място заедно със заболяванията на сърдечно – съдовата система.

Лицево - челюстна хирургия    Зъбни импланти    Тумори в лицево - челюстната област    Лечение на туморите

Всеки неопластичен процес се характеризира със специфични особености, които го отличават от нормалните тъкани. Клетъчната популация на тумора се размножава неограничено, по-бързо от нормалните клетки, при нея превалира пролиферацията пред нормалната клетъчна смърт. Не съществува туморен процес, при който да има спонтанно обратно развитие към нормалните структури и именно по тази своя биологична особеност туморите се отличават от хиперплазията, регенерацията и другите пролиферативни процеси. Прогресиращото развитие продължава и след като се прекрати действието на факторите, които са го предизвикали. Поради тази особеност в много случаи стимулите, отговорни за клетъчната пролиферация, остават неразпознати и се създава погрешната представа че причините за неоплазмите при човека са неизвестни.

Биологични особености на туморите

Растежът на туморите се характеризира с автономност – той не е предизвикан от някакви изисквания или нужди на организма. Касае се за една непрекъсната и неконтролирана клетъчна пролиферация. Това разрастване във всички случаи е по-бързо от растежа на нормалните клетки и се определя от нарушеното съотношение между боря на пролифериращите клетки и загиващите за единица време. За разлика от обичайната клетъчна пролиферация в органите, където е налице един добре регулиран баланс между размножаващите се и загиващите клетки, при тумора превалира пролиферацията спрямо клетъчната смърт. Освен това при неопластичните процеси е нарушено времетраенето на отделните фази в клетъчния цикъл. Удължена е синтетичната фаза и особено фазата на митозата. Именно поради това в туморите се наблюдават множество клетки в стадий на митоза.

Друга съществена биологична особеност на туморите е тяхната относителна автономност. Туморният растеж не е предизвикан от някакви изисквания или нужди на организма. В него няма елементи на биологична целесъобразност, тъй като той няма компенсаторно - приспособителен характер и никога не компенсира увредени структури или загубени функции на даден орган. Тумори, които се състоят от зряла мастна тъкан (липоми), продължават да нарастват и могат да достигнат огромни размери при пълно изтощение на организма. Съдържащите се в тях липиди не могат да се използват от организма като енергиен материал. Някои тумори, водещи началото си от ендокринни жлези, имат запазена функционална способност и секретират хормони, но те никога не са в координация и не се подчиняват на регулаторните системи на организма, в който се развиват. Следва да се подчертае обаче че тази автономност на туморния растеж има условен или относителен характер. Туморните клетки водят началото си от собствените клетки на организма, те се развиват в него и подобно на здравите тъкани и клетки се изхранват от кръвоносната система на тялото. Една част от туморите имат доказана хормонална зависимост. Те могат да възникнат при определени хормонални нарушения и съответно да се лекуват с хормонални препарати.

Туморните разраствания, независимо дали са доброкачествени или злокачествени, имат неблагоприятно въздействие върху организма. Доброкачествените тумори, макар и да растат бавно, притискат околните тъкани, което за някои органи (например гръбначния мозък) може да има изключително неблагоприятни последици, достигащи до пълната загуба на тяхната функция. Злокачествените тумори показват разрушително действие спрямо околните тъкани чрез инфилтрация и деструкция на структурите около тях, както и тежки увреждания спрямо останалите органи.

Важна биологична особеност на туморите е тяхната способност за метастазиране. Това се получава при попадане на туморни клетки в лимфните и кръвоносните съдове, след което те се пренасят на ново място и започват да разрастват там. Това е присъщо само за злокачествените тумори и по тази своя особеност те се отличават от всички други патологични процеси от организма. Начинът и пътищата на метастазиране са много различни, но са налице и някои общи особености. Така например белодробният карцином метастазира в мозъка, но това не винаги е задължително.

Патоморфологични белези на туморите

При хистоморфологично изследване на тумора се открива тъканен и клетъчен атипизъм, нарушено съотношение между ядро и цитоплазма, полихромазия и множество митози, някои от които неправилни. Туморните клетки, макар и да водят началото си от собствените клетки на организма, никога не са идентични с тях. Туморната тъкан показва различна степен на диференциация - от относително зрели и добре диференцирани структури до сбор от клетки, които са толкова незрели, че тъканният им произход не може да бъде определен. Морфологичните особености на неоплазмите се свеждат основно до появите на тъканен и клетъчен атипизъм.

Тъканният атипизъм се изразява в нарушение на структурната организация на тъканите и органите. Клетките на многоредния епител губят характерното подреждане в слоеве (стратификация) и са хаотично групирани в гнезда или повлекла от клетки. Съединителнотъканните и гладкомускулните клетки се групират под формата на снопчета с неправилно, понякога вихровидно подреждане. Нарушават се междуклетъчните контакти и контактът на клетките с базалните мембрани при туморите от епителен произход. Нарушено е отношението и взаиморазположението на новообразуваните клетки. Разрастналите жлезисти структури могат да са без оформени лумени - трабекуларен строеж. Някои от жлезите нямат изходни канали, поради което са кистично разширени поради натрупаните в тях секрети. В други случаи еднородният жлезист епител пролиферира и изпълва лумена на жлезите, като се формиат допълнителни лумени (крибриформен строеж) или пък тази пролиферация е под форма на папиларни разраствания към лумена. Кръвоносните съдове са с неправилно разположение, като някои тумори са богато васкуларизирани, а други обратно, което обуславя и техните особености и може да служи за диагностични цели.

Клетъчният атипизъм е много важен и съществен морфологичен белег. Обуславя се от нарушената диференциация на клетките, тъй като този процес при неоплазиите се задържа или спира на даден етап. Този феномен се определя като анаплазия. Всъщност не се касае за обратно развитие (дедиференциация), а за спиране или задържане на процеса на клетъчната диференциация. Морфологичните прояви на тази особеност се изявяват с множество белези - нарушено е съотношението между ядрото и цитоплазмата, има полиморфизъм, хиперхромазия и множество митози. Ядрото не туморните клетки има увеличени размери, като при по-голямо увеличение туморът се счита за по-анапластичен. Нормалният ядрено - цитоплазмен индекс за всяка клетъчна популация е известен и при туморните тъкани той е увеличен за сметка на ядрото. Освен това клетъчната пролиферация е хетерогенна - туморните образувания се характеризират с подчертан разнообразие във формата и размера на клетките. Формата на клетките може съществено да се отличава от тази на зрелите клетки - те могат да бъдат окръглени, вретеновидни, звездовидни и други, но най-често имат сферична форма - т.е. близка до тази на незрелите клетки. Големината на клетките варира в много широки граници - от малки с оскъдна цитоплазма до гигантски многоядрени клетки. В някои случаи разрастват клетки с крайно необичайна форма и размери, означавани като монструозни (чудовищни) клетки. Полиморфизмът е добре изразен в ядрата на клетките, поради което в някои случаи се говори и за ядрен полиморфизъм. Полихромазията се изразява в различен интензитет на оцветяване на ядрата на клетките от една и съща популация. Тази проява обхваща само ядрата и се обуславя от разлината степен на поглъщане на някои оцветители от ядрения хроматин. Следователно полихромазията е показателна за различното съдържане на нуклеопротеиди и преди всичко за съдържанието на ДНК в ядрото. Нарушението на количеството на ДНК е резултат на бройни и качествени промени в хромозомния набор (анеуплоидия) Тези критерии са важен критерий за наличието на тумор и могат да бъдат показателни за неговата малигненост. Те могат да бъдат точно определени посредством цитофотометрия. Със съвременни автоматични цитофотометри се изработват хистограми, които отразяват визуално количеството на ДНК в дадена клетъчна популация.

Хиперхромазията се демонстрира с по-висока степен на оцветяване на ядрата на клетките. Така както и при полихромазията, промените обхващат само ядрата и са резултат от по-голямото съдържание на ДНК в тях. При злокачествените тумори за разлика от нормата има силно увеличено количество ДНК в ядрата. То е резултат от нарушения в хромозомния апарат. В много случаи е налице и увеличаване на размерите и промяна във формата на ядърцето.

Множеството митози са важен патогномоничен белег на туморния растеж. Този феномен е много показателен за увеличаването на броя на едновременно делящите се клетки и за забавен клетъчен цикъл. Тази морфологична особеност се използва в практиката като прогностичен белег, като се изчислява така нареченият митотичен индекс - съотношението на клетките в митоза спрямо общия брой клетки в единица площ. Установено е че по-големият митотичен индекс е показателен за по-бързо разрастване и по-лоша прогноза на тумора. Така например в неувреден лимфен възел се намират около 1 % клетки в стадий на митоза; при хронична лимфолевкоза (лимфом с ниска степен на малигненост) този процент е също около 1, а при лимфоми с висока степен на малигненост може да достигне дори 50 - 80 %. Разбира се, този критерий не може да се абсолютизира и има по-голямо значение при сравняване на турмори с една и съща хистогенеза. Съществуват тумори, при които дори и наличието само на няколко митози е показателно за малигнен характер - например лейомиосарком на матката.

Наличието на неправилни митози се приема като проява на нарушено деление на клетките. Вместо нормалното двуполюсно деление на клетката с еднакъв брой хромозоми около центрозомата, при туморите се проявяват клетки с нарушение както в броя на хромозомите (анеуплоидия), така и във формирането на делителното вретено. Срещат се и три и четириполюстни митози и неправилни делителни линии на клетката.

Биохимични особености на туморите

Туморните клетки показват и някои биохимични отклонения от нормалните тъкани, от които водят началото си. Характерна особеност на неоплазмите е повишената анаеробна гликолиза, подтискането на окислителните процеси и натупване на по-голямо количество млечна киселина. Въз основа на тези констатации е изградена теорията на Варбург, според която туморните клетки възникват като резултат на невъзвратими увреждания на клетъчното дишане, последвано от компенсаторно нарастване на неопластичните клетки. В днешно време тази теория е напълно отхвърлена и има само историческа стойност. Установи се че аеробната гликолиза е присъща само на някои тумори и няма универсален характер. Останалите биохимични промени като по-голямо съдържание на вода, калиеви йони, нарушения в аминокиселинния състав на белтъците нямат специфичен характер. В туморната тъкан има повишено съдържание на фетални протеини и намалено съдържание на цистеин, метионин и тирозин. При някои тумори се наблюдава повишено количество на ДНК в клетките, но това също е непостоянен белег. Според ензимния си набор туморните клетки се приближават до ембрионалните тъкани, но това е в резултат на усиления растеж и се среща само при някои тумори. Ето защо тези биохимични показатели не могат да се използват за диагностични цели освен при някои видове тумори.

Туморните клетки са с нарушена или липсваща функционална способност. Функционалните отклонения са в зависимост от диференциацията на туморните клетки. Добре диференцираните доброкачествени тумори могат да имат известна функционална активност - да образуват слуз, ензими и хормони подобно на тъканите, от които произлизат. Аденомите на дебелото черво обикновено секретират слуз; аденомите на ендокринните жлези показват хормонална активност, като в някои случаи дори е налице хиперпродукция на хормон поради отпадналия контрол. Аденомите на паращитовидните жлези могат да се манифестрат клинично с хиперпаратиреоидизъм с всички последствия от нарушената калциева обмяна. Аденомите на Лангерхансовите острови (инсулиноми) като правило протичат с хипогликемия поради повишеното отделяне на инсулин.

Функционалните прояви на малигнените тумори са по-различни. Нискодиференцираните злокачествени тумори обикновено не показват функционална активност, но за сметка на това в клетките им има по-интензивен белтъчен синтез и по-висока митотична активност. В някои случаи добре диференцираните малигнени неоплазми обаче имат запазена или дори повишена функционална активност. Така например при плоскоклетъчния карцином се наблюдава повишено образуване на кератин - хиперкератоза. При диференциран фолукуларен карцином на щитовидната жлеза има хиперпродукция на тироидни хормони, аденокарциномите на стомашно - чревния тракт образуват слуз, а простатният карцином продуцира повишено количество кисела фосфатаза. В някои тумори се наблюдава неправилна продукция на хормони, които не се секретират от клетките, от които води началото си туморът. Някои нискодиференцирани карциноми на белия дроб продуцират например адренокортикотропен хормон, други белодробни карциноми се проявяват със секреция на антидиуретичен хормон. Този хормонален и ензимен дисбаланс при туморите води до системни увреждания на организма, които са известни като паранеопластичен синдром.

Съществена особеност на неоплазмите е продукцията на някои ензими, образувани при нормални условия от фетални или нискодиференцирани клетки. В една значителна част от хепатоцелуларните карциноми се образува алфа - фетопротеин. Нормално продукцията му е присъща за хепатоцитите през феталния период и се прекратява след раждането на детето. Карциномите на дебелото черво често образуват антиген, който е характерен за ембрионалните тъкани и се нарича карциноембрионален антиген. Тези особености се използват за опрделяне на хистогенезата на туморите - специфичните протеини, секретирани от неоплазмата, се означават като туморни маркери. Важно е да се отбележи че всички посочени функционални проявления на туморите са некоординирани с общите регулаторни механизми и поради това нямат компенсаторен характер.

Епидемиология на туморите

От епидемиологична гледна точка туморите са широко разпространени и заемат голям относителен дял от цялата човешка патология. След ограничаването на редица инфекциозни заболявания поради успешното им лечение с антибиотици, основни проблеми в медицината и най-чести причини за смъртта са сърдечно - съдовите заболявания и злокачествените тумори. Според статистическите данни на Световната Здравна Организация в икономически развтите страни туморите са втората по честота причина за смъртта след сърдечно - съдовите заболявания - те са причина за летален изход 15 - 22 % от всички смъртни случаи. През последните десетилетия прогресивно нараства честотата на злокачествените тумори, което до известна степен има относителен характер - дължи се донякъде на увеличената продължителност на живота и на по-пълното обхващане на населението от медицинска помощ, което води и до по-пълната регистрация и на онкоболните пациенти. Независимо от това зачестяването на злокачествените новообразувания и нарастването на относителния дял на туморната патология са безспорен факт. Според данни на американската асоциация по рака всеки шести гражданин на САЩ умира от малигнен процес и всеки четвърти от популацията през някакъв период от живота си се разболява от злокачествен тумор. Във Великобритания около 25 % от всички смъртни случаи се дължат на злокачествени тумори.

Зачестяването на малигнените процеси е много различно за отделните локации и форми на туморите. Така например белодробният карцином е бил почти непознат като причина за смъртта до 1930 година, след което нараства драматично. В момента той е най-честа причина за летален изход от всички злокачествени тумори, което се обяснява с повишената употреба на тютюн. Много показателни за това са статистическите данни за тютюнопушенето сред жените за 50-годишен период. До Втората Световна Война жените на практика не са пушели и поради това белодрбоният карцином сред тях е казуистична рядкост. След 1965 година се наблюдава рязко нарастване, което се обяснява с двадесетгодишен инкубационен период, тъй като масовото тютюнопушене сред женския пол започва след 1945 година.

През 90-те години на ХХ век в света са боледували от злокачествени тумори 6.3 милиона души годишно и са умирали около 4.3 милиона. Честотата на заболелите и починалите се отличава, защото една част от малигнените неоплазми се лекуват успешно. Това съотношение между заболели и починали е много различно за различните локализации на процесите. Така например сквамозният и базалноклетъчният карцином на кожата са сравнително чести, но се лекуват безпроблемно и смъртността от тях е на практика нулева. Колоректалният карцином и карциномът на млечната жлеза са със смесена прогноза, докато при дребноклетъчния карцином на бронха лечението много рядко е успешно - при него честотата на заболелите и починалите е сравнително еднаква, тъй като повечето пациенти умират около 6 месеца след поставяне на диганозата. С лоша прогноза са карциномите на вътрешните органи - бъбреци, панкреас и черен дроб, тъй като те протичат в началото напълно безсимптомно и се откриват на много късен стадий; дори Стив Джобс вече не е сред нас именно поради карцином на панкреаса, а следва да се има предвид че основателят на Apple има достъп до най-съвременните достижения на медицината.

Разпространението на злокачествените тумори е повлияно от множество фактори, от които най-съществени са възрастта, полът и географското разпространение. Общоприето е становището че малигнените епителни тумори са по-чести след 50-годишна възраст; няма обаче възрастов период, който да е пощаден от тях. Отбелязва се малко върхово покачване на неоплазмите през първите четири години на живота, последвано от прогресивно увеличение и пик в периода 55 - 74 години, след което честотата на туморите постепенно намалява. При лица над 80 години туморите са редки; при лица над 90 години са казуистична рядкост - това се обяснява с генетични фактори. Ако един пациент е предразположен към развитие на неоплазии, факторите за това се проявяват на по-ранна възраст и той на практика няма как да доживее до 90 години. Над тази възраст хората страдат основно от патология с дистрофичен характер (болест на Алцхаймер и други), които пък напълно отсъстват при хора над 100 години - отново по същите причини. При дълголетници причина номер едно за смъртността са инфекциите - една пневмония може да има фатален край поради изконсумирането на организма за толкова дълъг период, съответно понижения имунитет.

При деца до 10 години туморите са доста по-различни от тези при възрастните. Относително висока е честотата на острите левкози, заедно със солидни неоплазми като мозъчни тумори, невробластом, ретинобластом, нефробластом (тумор на Вилмс). Някои от тези тумори имат вроден характер или са резултат от генетични увреждания. Други разрастват от ембрионални остатъци, каквито са малигнените тератоми в сакрококцидиалната област. Те са много по-чести у деца в сравнение с останалите възрастови групи. Съществена особеност на детските тумори е тяхната обща тенденция към бърз растеж, поради което могат да достигнат много големи размери.

В останалите възрастови периоди също се очертават някои зависимости. През второто и третото десетилетие туморите са сравнително рядко срещани; в този период преобладават обаче някои силно малигнени тумори като такива на тестисите и остеосарком. През третото и четвъртото десетилетие нараства относителния дял на бронхогенния карцином и злокачествените тумори на гастроинтестиналния тракт, както и карциномите на млечната жлеза и матката у жени. Като първи по честота етиологичен фактор за смъртността през тези две декади обаче се посочват малигнените лимфоми. В напреднала и старческа възраст най-висока честота показват карциномът на простатната жлеза и колоректалният карцином.

Описани са съществени различия по отношение на заболеваемостта при двата пола. Част от тези различия са леснообясними - няма семином на тестиса при жени например. Труднообясними са разликите в честотата при туморите на други органи и системи - така например белодробният карцином е около 10 пъти по-чест при мъже. Доста по-висока е честотата и на карцинома на стомаха и колоректалния карцином също при мъже. Интерпретацията на тези факти е трудна - приема се че мъжете в своята професионална дейност са много по-изложени на канцерогенни фактори, употребяват много повече алкохол и пушат доста повече от жените. Дискутират се и хормонални фактори, които водят до по-изразена биологична резистентност на женския организъм и до по-изграден и траен противотуморен имунитет. В подкрепа на тези схващания е и изравняването на относителния дял на неопластичните процеси при мъже и жени след хормоналните промени, които настъпват в резултат на менопаузата при женския пол.

Налице е ясно очертана зависимост на честотата и формите на злокачествените тумори в зависимост от географските фактори.Натрупани са множество научно обосновани факти за неравномерното разпространение на неоплазмите в различните географски региони. Така например висока честота на стомашния карцином се наблюдава в Япония, Латинска Америка (по-специално в Чили) и Източна Европа, докато сред бялото население на САЩ той се среща 10 пъти по-рядко. Обратно, колоректалният карцином в САЩ е три или четири пъти по-чест в сравнение с Япония, Индия, Африка и Латинска Америка. Висока честота на езофагеалния карцином се наблюдава в така наречения азиатски езофагеален пояс - той обхваща районите от европейската част на Русия до Източен Китай. Заболяването е по-често и в някои региони на Африка и между чернокожите в САЩ, също във Великобритания, Скандинавските страни и Източна Европа, докато в Япония той е много рядък. Освен това се отбелязва че карциномът на гърдата е по-агресивен и фатално малигнен за жените в САЩ и с далеч по-ниска малигненост в Япония. Обясненията за тези различия са доста противоречиви - изглежда че доста по-голямо значение има социално - икономическото развитие, начинът на хранене, битовата и общата здравна култура на населението, инфекциозните фактори и други, отколкото климатичните въздействия и други географски фактори. По-високата честота на езофагеалния карцином в някои райони се обяснява с по-високата алкохолна консумацияи тютюнопушенето в тези области и страни. По-ниската честота на карцинома на гърдата в Африка и Източна Азия се обяснява с хормонални фактори, обусловени от начина на живот. Азиатските жени се женят по-рано и имат повече раждания в сравнение с европейските жени, въпреки че през последните години тази тенденция силно се променя, дори и в Китай, където по традиция семействата са многодетни. По-късният брак и по-малкото раждания поддържат по-ниско ниво на естрогените, съответно по-слаб протективен ефект по отношение на малигнените неоплазми. Високото съдържание на растителни влакна в храната на населението от Япония, Южна Корея, Индия и Африка се приема като протективен фактор за колоректалния карцином и обратно, високото съдържание на мазнини в храната на европейци и американци благоприятства развитието на карцином на дебелото черво.

Доказана е безспорно ролята на някои инфекциозни фактори за развитието на злокачествени тумори. Има строга корелация между развитието на първичен хепатоцелуларен карцином и заболеваемостта от хепатит В. Ендемични райони за двете заболявания включват голяма част от Африка, Индонезия и Филипините. За този карцином значение има и високото ниво на афлатоксин В1 в диетата на населението с висок риск. Съществени различия в честотата на сквамозния карцином има в различни етнически групи и социални прослойки на населението. Честотата на този карцином е най-ниска в Израел и около 25 пъти по-висока сред испаноезичното население на щата Тексас. Този карцином е и в тясна корелация с ранната сексуална активност, която се наблюдава при многораждалите жени, докато почти не се среща при жени в ниска или нулева сексуална активност, например монахини. Той е рядък също при жени, чиито сексуални партньори са обрязани. Доказана е също така ролята на човешкия папилома вирус за възникването на цервикалния карцином, който даже се класифицира като венерическо заболяване от някои автори (Рубин и Фабер).

Лимфомът на Бъркит също е заболяване с подчертана ендемичност. Той има висока честота в Уганда, Малайзия, Нова Гвинея и други. Това се обяснява с честата инфекция с вируса на Epstein - Barr в комбинация с малария. Това води до хронична антигенна стимулация, която от своя страна провокира лимфоцитната пролиферация и се развива малигнен лимфом. Подобна е епидемиологията на вируса на Epstein - Barr в Европа - там маларията е ликвидирана и този вирус предизвиква само инфекциозна мононуклеоза; на нейната основа обаче понякога се развива Ходжкинов лимфом.

Етиология и патогенеза на туморите

Етиологията и патогенезата на туморите са все още недостатъчно изяснени. Етиологичните фактори се делят на екзо- и ендогенни, освен това на механични (хронични травми), физични (топлина, лъчеви), химични (тютюнопушене), електрохимични (патогалванизъм), биологични (вируси), хормонални, генетични и битово – климатични. В литературата са описани множество теории за механизма на туморната конверсия, но няма единно становище за това по какъв точно механизъм нормалните клетки и тъкани се превръщат в неопластични. Според повечето автори при различните видове тумори и органни локализации патогенезата е различна. За всеки конкретен случай е много трудно да се определи точния етиологичен фактор за развитие на туморен процес - поради продължителния и неясен инкубационен период от времето на въздействие до появата на туморното разрастване, както и поради многофакторното въздействие върху организма през този период. Процесът на превръщането на нормалната клетка в туморна се означава като онкогенеза или канцерогенеза, а агентите, които водят до това - като онкогени или канцерогени (карциногени). В настоящия момент са познати много такива фактори, като в най-общия случай те се делят на екзогенни и генетични. Екзогенните от своя страна се делят на химични, физични и биологични.

Според теорията на химичната канцерогенеза туморната конверсия се причинява под въздействието на различни химични субстанции – доказано е действието на саждите (при рак на скротума, Percival Potts, 1775), на парафина и анилиновите бои, на тютюневия дим, каменовъгления катран (Yamagаwa, Ishikawa, 1915), ароматните амини, афлатоксин В1 и азбеста. Описани са вещества индуктори, под чието въздействие се развиват невъзвратими промени в генетичния апарат, но клетката все още не е неопластично трансформирана. Под въздействието на други вещества (промотори) генетичните промени започват да се изявяват морфологично – поради това в началото на въздействието се наблюдава латентен период с различна дължина, след което се развива неопластичен процес. Описани са директни канцерогени, които ацетилират или алкализират ДНК – нуклеотидите, и метаболитни канцерогени, които упражняват своето действие след предварително метаболизиране (най-често под действието на ензима микрозомална цитохром Р – 450 оксидаза).

Първото наблюдение за химическа канцерогенеза е осъществено от английския хирург Пърсивал Пот през 1775 година. Той установява повишена честота на рак на скротума у коминочистачи. В огидните на началната индустриализация в Англия в комините са били спускани 5 - 6 годишни момченца, които да ги почистват. След един инкубационен период от около 20 години при тях се наблюдава повишена честота на рак на скротума. Това се обяснява с попадането на саждите по кожата на скротума (още повече че личната хигиена през тези времена не е била на особено високо ниво), които сажди предизвикват възпаление, а впоследствие и карцином. С ликвидирането на този метод на почистване на комини ракът на скротума при коминочистачи рязко е намалял.

В следващите години е наблюдавана по-висока честота на рака на кожата сред работниците от парафиновата промишленост, както и на рака на пикочния мехур при работещите в производството на анилинови бои. Тези форми на карцином са професионално обусловени и се наричат професионален рак.

Въздействието на тютюневия дим е проучено отдавна. Безспорно е доказано че то води до развитие на белодробен карцином; по отношение на лицево - челюстната област тютюнопушенето силно увеличава заболеваемостта от карцином на лигавицата на устната кухина във всички възможни локализации. Значителна част от канцерогените на тютюневия дим се съдържат в атмосферния въздух, особено в този на големите градове - той се замърсява от промишлени предприятия, автомобилни газове и други.

Известен канцероген е каменовъгленият катран. През 1915 година японските учени Ямагива и Ишикава са получили кожен рак след многократно втриване на каменовъглен катран върху ухото на заек - в продължение на 6 месеца. След това откритие започва едно масово проучване на различните деривати на катрана и тяхното онкогенно въздействие. В момента са познати хиляди химически канцерогени, от които с най-силно изразен ефект са полицикличните въглеводороди като антрацен, бензпирен, фенантрен, метилхолантрен, бензол и много други.

Друга група химически вещества с доказана канцерогенност са ароматните амини. Те се използват при произвдоството на анилинови бои. Например 2 - нафтиламинът предизвиква рак на пикочния мехур. Известни са и някои азобои, употребявани за оцветяване на маргарин, които предизивкват чернодробен карцином.

Някои съставки в храната на човека също са с доказани карциногенни свойства. Най-важен от тях е афлатоксин В1 - алкалоид, изработван от някои видове аспергили. Счита се че той е основният фактор за високата честота на чернодробниа карцином в някои региони на Африка, където се употребяват храни от растителен произход, съдържащи такъв алкалоид.

Различни неорганични съставки също могат да действат като канцерогени. Например инхалацията на азбест предизвиква мезотелиом на плеврата и рак на белите дробове. Белодорбен карцином може да възникне след инхалация на въздух, съдържащ арсеник, берилий, никел и други.

Ендогенни карциногени са половите хормони, тъй като те имат близки до полицикличните въглеводороди структура и стимулират растежа. Експериментален рак на млечната жлеза е получен с големи дози фоликуларен хормон.

Във връзка с химическата канцерогенеза бяха установени и някои принципни закономерности. Така например е налице латентен период от началото на първото въздействие с канцерогена до развитието на тумора. Латентният период е различен и зависи от вида и дозата на канцерогена, начина на попадане в организма и индивидуалните възможности на човека или животните. Няма ясно изразена специфичност на различните канцерогени - едно и също вещество може да предизвика развитието на различни тумори. Това зависи от начина на приложение, пътищата на метаболизъм или отделяне от организма. Например при намазване на кожата с полициклични ароматни въглеводороди се развива карцином; при подкожното им инжектиране се развива сарком, а при попадане във вътрешните органи те предизвикват карцином на мястото на инжектиране. Някои карциногени показват органна специфичност, но това се определя от концентрацията им в съответния орган - например споменатият вече афлатоксин в черния дроб. Карциногенните вещества могат лесно да се инактивират, извеждат и излъчват от организма, но започналият туморен растеж продължава и в тяхното отсъствие. Това затруднява както профилактиката, така и лечението на злокачествените тумори.

Според други теории туморната конверсия се причинява от различни физични фактори. Йонизиращите лъчения предизвикват различни биохимични промени (най-вече в структурата на ДНК), при което се променя генният набор на организма и под действието на някои гени може да започне неконтролирана клетъчна пролиферация, клинично демонстрираща се с появата на туморен процес. Първите наблюдения за лъчева онкогенеза са върху рентгенолози, които развиват плоскоклетъчен карцином на кожата ръцете. При употребата на по-твърди лъчи и липса на защита на тялото е наблюдавано 10 пъти по-често развитие на левкози у рентгенолози, отколкото в останалата популация. Особено показателни за действието на лъчевата радиация са атомните бомбардировки над Хирошима и Нагазаки през 1945 година. Честотата на левкозите сред населението на тези градове е 10 - 15 пъти по-висока, отколкото сред останалата популация. Познати са злокачествени тумори като професионално заболяване сред работещи с радиоактивни вещества. Такъв характер има остеосаркомът на долна челюст сред млади жени, работещи в часовникарски заводи в Ню Джърси, където са оцветявали стрелките на часовниците с радиоактивна боя, която са държали в устите си и са насочвали с устните си. Отбелязана е висока честота на белодробен карцином сред миньорите, работещи в радиоактивни мини в Шнееберг и Йохимщал в Средна Европа, както и в урановите мини в САЩ. Високо канцерогенно действие имат и други радиоактивни вещества като стронция например, който може да предизвика рак на щитовидната жлеза.

Въз основа на различни епидемиологични и клинични наблюдения беше доказан и канцерогенния ефект на ултравиолетовата радиация върху човека. Известна е много по-високата честота на карцинома на кожата сред южните народи, сред работещите на открито - моряци и селскостопански работници. Интересно е сравнението между честотата на карцинома на кожата на лицето между кавказки народи и мексиканци - първите носят тюбитейки, които нямат периферия и не ги пазят от слънчевите лъчи, а вторите - широкополи шапки тип сомбреро, които осигуряват отлична протекция; съответно сред кавказките народи се среща в пъти по-висока честота на кожните неоплазми. Злокачествените тумори на кожата се срещат предимно при светлокожи индивиди - при по-тъмната кожа меланинът осигурява протекция срещу ултравиолетовите лъчи, тъй като ги абсорбира.

Пример за канцерогенното действие на слънчевите лъчи е заболяването Xeroderma pigmentosum. Това е рядко срещано вродено заболяване, което се характеризира със силна свръхчувствителност към светлина и развитие на слънчев дерматит още през детските години. В една голяма част тези болни развиват кожен карцином още на двадесетгодишна възраст.

Ултравиолетовата радиация се филтрира от озона в атмосферата. По този начин нейното влияние върху земната повърхност е балансирано. Поради това намаляването на озона в атмосферата води до повишени нива на ултравиолетовото облъчване, съответно до по-висок риск от развитие на малигнени неоплазми.

Онкогенно значение се отдава и на други физични фактори. Експериментално са предизвикани саркоми чрез имплантиране на инертни материали - метални пластинки, различни влакна, стъклени топчета, спонгиозна материя. Смята се че тяхното действие е повече механично, а не зависи толкова от химичния им състав. Някои тумори се свързват с въздействието на механични травми в органите - поради наличието на цикатрикси, но доказатлествата в това отношение не са строго научни. В областта на устната кухина са налице категорични доказателства за повишената честота на карциноми на лигавицата поради механичната травма от неудобни частични и тотални снемаеми протезни конструкции - те имат голяма площ, подвижни са и разраняват лигавицата непрекъснато, при което нейната непрекъсната пролиферация с цел покриване на декубиталния дефект води в даден момент до малигнена дегенерация.

По същия начин въздействат биологичните фактори (вирусите) – при копиране на вирусната нуклеинова киселина и вграждането й в ДНК на организма може да настъпи промяна в гените, контролиращи клетъчната пролиферация. Такъв механизъм на въздействие е доказан при Human papilloma virus, Epstein – Barr virus, Rous sarcoma virus. Известни са около 150 вируса, които имат карциногенен ефект. Първото доказателство за вирусната карциногенеза е наблюдението на Пейтън Роус през 1911 година - той е успял да получи нов вид тумор у птици чрез инокулация на безклетъчен филтрат от кокоши сарком от същия род птици. В онкологията този тумор е известен като кокоши сарком на Роус. През 1932 година Шоуп доказва че с безклетъчен инфилтрат от папилом на кожата на диви зайци може да се предизвика същия тумор у домашни зайци, който впоследствие да добие характеристиката на злокачествен епителен тумор. Като много съществено се счита откритието на Битнер от 1936 година. Той е установил че карциномът на млечната жлеза у ракови линии мишки се предава чрез кърмене на новородените. Ако родените от ракова линия мишлета се кръмят от майка от неракова линия, те не развиват карцином. Следователно заразяването става чрез вирусен агент, съдържащ се в кърмата на мишки от раковата линия - този агент се нарича млечен фактор на Битнер. След тези открития последват масово експериментални изследвания за потвърждаване или отхвърляне на вирусната генеза на туморите. През 1951 година Грос доказва че е възможно да се предизвика левкоза чрез инжектиране на левкемична тъкан от мишки с чести спонтанни тумори (левкемична линия) у новородени мишлета от нелевкемична линия. Тази тъкан е безклетъчна и обикновено левкозата се развива няколко месеца след инжектирането.

Вирусите, които предизвикват тумори у животните и човека, се обособиха като онкогенни вируси. В зависимост от техния строеж и механизъм на действие те се делят на РНК- и ДНК-вируси. Към ДНК-вирусите спадат различни папиломавируси. Животинските папиломавируси се смятат за отговорни за доброкачествените папиломи на кожата и на хранопровода, както и за папиломи на пикочния мехур и аденоми на червата. Някои от тези тумори впоследствие малигнизират. Човешкият папиломавирус (HPV) води до развитие на епителни дисплазии, наричани още цервикални интраепителни неоплазми, а също и на инвазивен сквамозен карцином на маточната шийка. Той предизвиква и характерни промени в епителните клетки на маточната шийка, наречени коилоцитоза, което се счита за преканцероза. Коилоцитите са клетки от епителен произход с окръглено пикнотично ядро и светла перинуклеарна зона. В тях електронномикроскопски се откриват ДНК-вирусни частици.

С доказан карциногенен ефект са група вируси, наречени полиомавируси. Те могат да предизвикат тумори в различни животински видове, откъдето идва и името им. Естествени носители на тези вируси са мишките и ако се инжектират у новородени мишки или зайци, те могат да доведат до възникването на различни видове тумори. От тази група задълбочено е проучен вирус, който носи името SV40. Негов естествен приносител са маймуни - той се репликира в техния организъм, но не води до появата на тумори. Той може да предизвика тумори при инжектиране в малки плъхчета, а също така води до трансофрмация на клетки в клетъчни култури. При израстнали животни с изградена имунна система не предизвиква развитие на тумори.

Особен интерес представляват херпесвирусите, тъй като е доказано че те водят до развитие на тумори при човека. Един от тях е вирусът на Epstein - Barr, описан по-горе - той предизвиква лимфом на Бъркит или карцином на назофаринкса. В някои региони на Африка, където маларията е ендемично заболяване, Бъркит описва малигнен лимфом у деца, засягащ вътрешните органи и челюстите, който впоследствие е класифициран като В-клетъчен лимфом. Вирусът на Епщайн - Бар е широко разпространен по света, но в различните региони предизвиква различни заболявания. Много хора имат придобит имунитет към вируса без да са имали клинични прояви, при други той протича като остро фебрилно заболяване - инфекциозна мононуклеоза. Високата честота на Бъркитовия лимфом в Африка се свързва с ендемични огнища на малария. Асоциацията на вируса на Епщайн - Бар с маларията води до подтискане на клетъчно медиирания имунитет, което позволява развитието на тумора. Установена е етиологична връзка и между инфекциите с херпесвирус 2, който е причинител на гениталния херпес, и карцинома на маточната шийка. Между жените с генитален херпес честотата на карцинома е много по-голяма и при тях се установява висок титър на антитела спрямо вируса. Епидемиологичните проучвания показват недвусмислено че вирусът, причиняващ хепатит В, предизвиква и хепатоцелуларен карцином. Доказано е че геномът на вируса се интегрира в ДНК на чернодробните клетки и това се счита като доказателство за неговия карциногенен ефект. Аденовирусите, които често също са причина за респираторни инфекции при човека, също могат да предизвикат туморна трансформация.

Съществуват група РНК-вируси, които могат да предизвикат тумори. Те се наричат онкорнавируси - като съкращение от онко и РНК. Употребява се и терминът ретровируси въз основа на механизма им на действие и способността им да образуват обратна транскриптаза. Известни са три групи онкогенни ретровируси - саркомни, левкемични и вируси, предизвикващи тумори на млечната жлеза. Саркомните са проучени първоначално от Роус и затова е наречен Rous Sarcoma Virus (RSV). Той предизвиква сарком при птици и е в състояние да трансформира кокоши фибробласти в клетъчни култури. Някои разновидности на саркомните вируси са ефективни само в съчетание с други вируси, означавани като помощници.

РНК - левкемичните вируси предизвикват лимфоми и левкози при птици, мишки, котки и говеда. Развитието на левкози у котки представлява значителен интерес поради обстоятелството че спрямо него са изработени ваксини за профилактика на заболяването. Ретровирусите, в това число и левкемичният вирус, могат да се репликират в клетъчните култури, но не трансформират клетките. У животните и човека вирусът може да бъде латентна инфекция и да бъде активиран от други карциногени, в това отношение и облъчване с рентгенови лъчи. Подобен механизъм на развитие има и карциномът на млечната жлеза у мишки, предизвикан от РНК - вируси. Вирусът причинява туморно развитие само у женски плъхове и то при естрогенна стимулация, която влияе върху таргетните епителни клетки. Клиничните наблюдения дават основание да се допуска че карциномът на млечната жлеза при човека възниква по същия начин - необходима е естрогенна активност като кофактор за вирусно индуциран тумор. Единствено повишена естрогенна активност без наличие на онкогенен вирус не може да предизвика туморен растеж.

Подобна е и патогенезата при някои генетични аномалии, които са причина за фамилния характер на някои тумори. Протоонкогените са участъци от ДНК, които след съответната промяна се превръщат в онкогени. Промените могат да се изразяват в точкова мутация, хромозомни транслокации (доказана е патогенезата при лимфома на Burkitt, където има транслокация на 8 и 12 хромозома) и генни амплификации – увеличава се броят на гените, много от които действат едновременно и водят до обилна продукция на съответните за клетъчната пролиферация биологично активни вещества.

В клиничната практика е безспорно установено че има туморни процеси, възникнали върху основата на смущения в развитието на организма. Въз основа на тези факти е обоснована теорията на Конхайм, според която туморите започват своето развитие от останали недоразвити ембрионални клетки, които могат да останат в латентно състояние през целия живот на човека. Приема се че такъв характер имат тератомите на яйчниците, тестисите и други локализации, тъй като при тях туморната тъкан има смесен характер и е изградена от ембрионални структури.

Злокачествени тумори се развиват и от остатъци от хрилните дъги, каквито са бранхиогенните кисти, на базата на които се развива бранхиогенен карцином. Като резултат от смущения в ембрионалното развитие се приемат и някои тумори на нервната система - невробластом, медулобластом, на отделителната система (нефробластом) и други.

Фамилният характер на някои тумори също се приема като безспорно доказан. Множествената полипоза на дебелото черво е подходящ пример за наследствения характер на туморите. Тя се развива при около половината от членовете на дадена фамилия и на нейната база много често възниква карцином на дебелото черво - особено при по-млади пациенти. Допуска се че полипозата може да бъде само предпоставка - повишена чувствителност на чревния епител към действието на различни карциногени в чревното съдържимо.

Ретинобластомът също се приема като унаследено заболяване, което се предава по автозомно - доминантен път. Генетично обусловения характер на туморите или фамилното предразположение към тях се илюстрират с множествената фиброматоза, както и със синдрома на Пьотц - Йегерс, който се смята за хамартомно образувание. Генетично обусловено предразположение, при което външни въздействия водят до развитието на тумори, се наблюдава и при xeroderma pigmentosum. При това заболяване има висока чувствителност към слънчева радиация поради ензимен дефект - липса на ендонуклеоза. При клетките на епитела на пациенти с това заболяване е нарушен бичайният регенераторен механизъм и много клетки под въздействието на ултравиолетовите лъчи загиват или придобиват характеристика на туморни клетки.

Подходящ пример за генетично предразположение към туморни разраствания е кожният карцином и връзката му със слънчевата радиация. Сред чернокожото население той е изключително рядък поради протективното действие на меланина в базалния слой на епидермиса. Обратно, когато това действие липсва, особено при по-светли индивиди от бялата раса, кожният карцином показва много висока честота.

Аномалиите в хромозомния апарат на туморните клетки се изразяват в нарушения в броя и структурата на хромозомите. При доброкачествените тумори не се отбелязват хромозомни аномалии, докато при злокачествените те се срещат доста често. Понякога тези промени са малко и се приемат като случайни. Ако се манифестират в предтуморните процеси и в ранните стадии на тумора се приема че те са причина за нарушения в ядрото и превръщат клетката в туморна. Първият и най-добре известен пример за придобити хромозомни аномалии е така наречената филаделфийска хромозома, установена при много висок процент от болните с хронична миелогенна левкоза. Тя е открита през 1960 година в САЩ от Ноуел и Хънгерфорд и сега се използва като критерий в диагностиката на заболяването. Нарушенията се изразяват в транслокация на генетичен материал от девета в двадесет и втора хромозома и се откриват в 90 % от болните с хронична миелоидна левкоза. Промените обхващат хемопоетичните стволови клетки, поради което се приема че именно това води до левкоцитна пролиферация. Установено е също така че много от случаите с хронична миелоидна левкоза завършват с екзацербация - левкозата се превръща в остра, като в 75 % от тези случаи също се наблюдават неслучайни хромозомни промени - размяна на материал между 8 и 17 хромозома. Много случаи с Бъркитов лимфом показват трансформации между 8 и 14 хромозома, което се проявява с наличието на така наречения 14 q маркер. Той е открит от български автори през 1972 година - Георги и Янка Манолови.

Проучванията със съвременни генетични методи откриват още редица нарушения в генния материал на туморните клетки. Такива например са тризомия 8, често срещана при остра левкоза, и тризомия 12 при хронични В-клетъчни лимфоми. При деца с ретинобластом е установена делеция на 13 хромозома. Тези и много други примери на генни увреждания при туморите доведоха до твърдението че хромозомните трансформации могат да бъдат ранна причина за развитието на тумор; според други автори обаче те са повече следствие от туморната трансформация и имат значение повече за туморната прогресия, а не за възникването на неопластичния процес.

Значение за възникването на тумори имат и хормоналните нарушения и хроничните възпалителни процеси. Високото ниво на естрогени в организма води до повишаването на честотата на карцинома на гърдата при женски плъхове. Редукцията на естрогенното ниво в организма чрез овариектомия води до обратно развитие на рака на гърдата при експерименталните животни. Тези наблюдения дадоха основание да се приеме че пролиферацията на епитела в млечните канали при хиперестронизъм е причина за рака на гърдата. Допълнителни изследвания обаче показват че действието на естрогените е ефективно само при наличие на онкогенни вируси в млечната жлеза. Установи се също нарастващ риск от карцином на ендометриума у жени с продължително естрогенно лечение, както и при пациентки с естроген - секретиращи гранулозо - клетъчни тумори на яйчниците.

Клиничните наблюдения върху голям брой жени, употребявали дълго време орални контрацептиви, показват че тези препарати имат карциногенен ефект. При тях е по-висока честотата на доброкачествените тумори на черния дроб, което корелира с дозата и продължителността на прилагане на препарата. Хормонална зависимост е установена и при простатния карцином и карцинома на щитовидната жлеза.

Важно теоритично и практическо значение има установената зависимост на туморния растеж от някои хронични възпалителни, деструктивни и възстановителни процеси. Тези наблюдения са послужили за изграждане на така наречената иритационна теория за произхода на туморите. Патологичните процеси, които благоприятстват туморния растеж и върху които се развиват различни видове тумори, обикновено злокачествени като следствие, се наричат преканцерози. Тяхното познаване и своевременно лечение е един от ефективните методи за профилактика на злокачествените тумори. Според иритативната теория всеки тумор възниква на базата на предварително променена тъкан. Тези промени са задължителна предшестваща фаза преди появата на тумора и имат неспецифичен характер. Най-често това са хронични възпалителни изменения и хиперпластични разраствания. За всички преканцерози е характерно това че те са огнищни процеси, имат дълготраен характер и за разлика от туморите често претърпяват обратно развитие.

Различават се облигатни преканцерози, при които в 20 - 30 % от случаите има дегенерация към злокачествен тумор, и факултативни преканцерози, когато тумори възникват в 5 - 10 % от болните. Така например при язва на стомаха около 5 - 10 % от болните развиват карцином като следствие - т. нар. улкус карцином. Най-често това са големи язвени дефекти с дълготраен характер, които не се повлияват добре от консервативно лечение. За разлика от стомашната язва, дуоденалната много рядко може да доведе до появата на злокачествен тумор. С безспорни прояви на преканцероза се приема чернодробната цироза, която може да доведе до развитието на хепатоцелуларен карцином. Много често карциномът на жлъчния мехур възниква на базата на хроничен калкулозен холецистит. При него е от значение не само механичната травма от конкремента, но и неговият химичен състав. В жлъчните конкременти се съдържа метилхолантрен - един от химическите карциногени с доказан ефект. С това може да се обясни обстоятелството че калкулозата на пикочните пътища и специално калкулозният цистит не предразполагат към развитието на тумори.

Към облигатните преканцерози спадат болестта на Боуен, множествената полипоза на червата, левкоплакията на устната кухина, мастопатията, ерозията на маточната шийка и други. При всички тези процеси е установена и стадийност в развитието под формата на така наречените епителни дисплазии.

В крайна сметка туморните процеси са обусловени от многофакторно въздействие върху организма. Развитието на тумори не се свежда до действието на един единствен фактор. Дори в случаите, когато причината е известна, например при левкемия, предизвикана от радиация или при карцином на пикочния мехур, предизвикан от нафталин, не може да се изключи действието и на други фактори от околната среда, както и на имунната реактивност, хормоналния статус, наследственост и други параметри на носителя. Освен това няколко агента могат да действат синергично и да доведат до развитието на тумор. Радиацията може да потенцира ефекта на вирусни или химични карциногени и обратно. Това определя трудностите в профилактиката и лечението на туморните процеси.

Морфогенеза на туморния растеж

Най-съществен момент в изучаването на туморните процеси е изясняването на механизма на превръщането на нормалната клетка в туморна. След този момент тя придобива нови биологични качества, които са присъщи на неопластичната клетка. Тази транформация не се случва рязко и едномоментно, а представлява един динамичен многостепенен процес. Познати са и различни механизми на действие на карциногените. Така например при химическата онкогенеза рязко се разграничават два стадия на неопластичното превръщане на клетката, означавани като инциация (индукция) и промоция. Химическите вещества, които ги предизвикват, се определят като инициатори (индуктори) и промотори. В стадия на инициация в клетките се развиват някои необратими промени в генетичния апарат, но клетките не са неопластично трансформирани - нямат автономен растеж, нито някои от другите белези на туморната клетка. Те се превръщат в туморни само когато бъдат подложени на действието на промоторни агенти.

Промоторите сами по себе си не могат да проявят своето карциногенно въздействие, ако предварително не са настъпили клетъчни промени, обусловени от въздействието на иницииращите химически вещества. Промоторите не са ефективни сами по себе си, но повишават и завършват карциногенния ефект на инициаторите. Те действат само ако се приложат едновременно или непосредствено след действието на иницииращите карциногени. Промоторите демаскират крайните тежки промени, които вече са предизвикани в стадия на инициация. Проучванията показват че трайните промени в туморната инициация са ДНК - мутации. Въз основа на това трябва да се приеме че всички карциногени, действащи в стадия на инциация, са мутагени или метаболизирани до мутагени вещества. Това са клетъчни съставки с ензими, каквато е цитохром Р450 - оксидазната система.

Въз основа на биохимичните промени в клетките се разграничават две големи групи иницииращи агенти - директни и метаболитно активирани карциногени. Директни са например метилетан сулфонат и нитрозометилурея, които предизвикват мутации чрез алкилиране или ацетилиране на ДНК - нуклеотидите. Те са слаби карциногени, тъй като реагират с протективни интрацелуларни молекули, такива като глутатион, преди да взаимодействат с ДНК. Метаболитно активираните карциногени са много повече на брой - те изискват предварително взаимодействие, след което упражняват своя ефект. Активацията им в повечето случаи е зависима от микрозомалната цитохром Р - 450 оксидаза. Някои фактори като пол, възраст и хормонален статус променят активността на микрозомалните ензими и следователно потенциират възможностите на прокарциногените - съответно поради това някои индивиди са много по-предразположени от други към развитие на неоплазии. Към тази група спадат полицикличните ароматни въглеводороди (бензпирен, афлатоксин В1 и венилхлорид), всеки от които образува реактивни епоксиди чрез метаболизма на цитохром Р - 450 системата. Други метаболитно активирани карциногени включват ароматни амини, например 2 - нафтиламин, които реагират с ДНК - базите - най-вече О6 гуанин и О4 тимин.

Характерът на увреждане на ДНК, която е най-важна мишена в химическата карциногенеза, е различен. Критични за карциногенезата са алтерациите в два типа гени - протоонкогени и канцеросупресиращи гени.

Механизмът на действие на промоторите е по-малко познат. Те могат да бъдат с различен характер - хормони, лекарства, фенолови и карболови естери и други. Най-добре са проучени дериватите на кротоновото масло, които стимулират протеинкиназа С. Тя предизвиква клетъчна пролиферация, генна амплификация и модификация на клетъчните контакти. Промените в генетичния апарат на клетката като мутация, делеция, транслокация се свързват с наличието на специални клетъчни протеини, означени като туморни гени. Някои от тези гени са тясно свързани с ретровирусни трансформиращи гени, други пък са участъци от нуклеиновата верига, трансформирани от ДНК - туморни вируси.

Различават се два типа гени, които стоят в основата на туморната трансформация - протоонкогени и онкосупресорни гени. Първите са частици, които се намират в нормалните клетки и имат потенциалната възможност да се трансформират и да придобият качествата на онкогени. Те участват в регулацията на клетъчния растеж; такъв е например тромбоцитният растежен фактор. Поради това богатата на тромбоцити плазма има потенциална възможност да предизвика туморна трансформация, в случай че се прилага много често клинично; разбира се, концентрацията на растежни фактори в нея е много ниска и на практика трябва да се инжектира ежедневно в продължение на месеци, за да се появи опасност от туморна дегенерация и едва ли съществува пациент, който е склонен да се подложи на подобно нещо. Други от протоонкогените участват в растежа и диференциацията на клетките посредством ензимни въздействия, свързани главно с тирозинкиназата. Под влияние на всички тези въздействия протоонкогените се превръщат в онкогени.

Активацията на протоонкогените може да бъде осъществена по един от следните механизми - точкова мутация, транслокация или генна амплификация. Приблизително 15 % от всички човешки тумори са проява на точкови генни мутации. Приема се че този механизъм на активация е присъщ главно на химическите канцерогени. Хромозомните транслокации активират протоонкогените чрез приближаването им до силни химически промотори - както вече беше споменато, при Бъркитовия лимфом има транслокация на 8 и 14 хромозоми. В други случаи има сливане на гените и поява на нова генетична секвенция - това се среща при транслокацията на 9 и 22 хромозома при хроничната миелоидна левкоза. Генна амплификация се нарича процесът на увеличаване на броя на гените, много от които действат едновременно и водят до обилна продукция на транскриптаза. Това от своя страна води до промени в околната среда на протоонкогените. Този процес се счита за характерен за В - и Т - клетъчните лимфоми, както и за невробластома и карцинома на млечната жлеза.

Онкогенната активация е ключов момент в процеса на карциногенезата. Химическите карциногени и йонизиращата радиация предизвикват мутации и активират онкогените в техните таргетни клетки. Бавните туморни ретровируси активират онкогените чрез близка интеграция, докато бързодействащите ретровируси водят в инфектираните клетки до собствената промяна на активираните онкогени. Всичко това доказва че онкогените са най-важните гени, които участват в процеса на онкогенезата.

Онкосупресорите са гени, които имат предпазно действие по отношение на развитието на тумори. Инактивацията на тези гени се явява предразполагащ фактор за туморно разрастване. Следователно туморен процес може да се развие не само поради активация на промоторни онкогени, но и поради инактивация на гените, подтискащи клетъчната пролиферация. Ролята на онкосупресорите в туморната патология е потвърдена по три начина - предаване по наследствен път на предразположението към развитие на неопластични процеси, установяване на липсващи алели в спорадични човешки тумори и експериментален анализ на промените в неопластичния фенотип.

В някои човешки фамилии туморната чувствителност се предава по наследствено - доминантен тип. За такива се смятат фамилният ретинобластом и фамилната аденоматозна полипоза на червата. Фамилният ретинобластом засяга предимно деца и има най-често мултиплен характер и двустранно развитие. Тези деца са рискови и за развитието на първични тумори с друга локализация. Фамилната аденоматозна полипоза е състояние, което много често прогресира и към втората или третата декада преминава в карцином. Тези болни също са предразположени към развитието на други тумори, по-специално остеом на долната челюст, аденом и карцином на дуоденума и неметастазиращи пролиферации на съединителната тъкан, наричани десмоидни тумори.

Унаследяването на туморната чувствителност е документирано за ретинобластомен ген RB-1. Засегнатите членове от рисковите фамилии унаследяват едно дефектно копие от гена, който е представен във всички клетки. Вроденият дефект е почти винаги малка лезия - точкова мутация или микроделеция.

Алелни загуби към онкосупресорни локуси се срещат и в спорадични тумори. В спорадичен ретинобластом двете копия на RB-1 са инактивирани обикновено чрез комбинация от относително големи хромозомни лезии с микроделеция или точковидни мутации. Наличието на отпаднали специфични алели е установено в голяма част от човешките тумори. Най-често се намира загуба на късото рамо на 17 хромозома. Онкосупресорът се нарича р53. Този ген обикновено съдържа точковидни мутации, които инактивират неговата онкосупресорна функция. Друг потенциален онкосупресор е NF1 - ген върху хромозома 17 q, придружен с неврофиброматоза. Това наследствено доминантно състояние се характеризира с множество кожни неврофиброми, някои от които се превръщат в неврофибросаркоми. Мутацията в NF1, носена от ракова линия, е отговорна за вродения характер на неврофиброматозата.

Възможността за промяна на туморния фенотип беше първото доказателство за наличието на онкосупресорни гени. Това беше доказано чрез инсерция в туморни клетки in vivo на RB-1, p53 и други, които показаха трансформиращ ефект на малигнения фенотип.

В заключение би могло да се каже че до голяма степен туморните заболявания са генетични увреждания, тъй като въздействието на различни карциногени довежда до увреждане на генетичния апарат на клетката. Туморните клетки възникват или чрез активация на промоторните гени, или чрез инхибиране на онкосупресорните.

Клинична картина на туморите

В миналото с понятието тумор се е обозначавала всяка подутина в организма - включително подутините в резултат на възпаление, а дори и бременността. До голяма степен от клинична гледна точка това е единственият белег на тумора - безсимпотмна подутина, която бавно нараства и се развива в продължение на месеци и години. В някои случаи туморът не изглежда като подутина, а като разязвен участък върху кожата или лигавиците; в една огромна част от случаите обаче един неопластичен процес не се демонстрира клинично по никакъв начин, докато не авансира значително и не започне да притиска важни органи. Именно това е основната причина за високата смъртност при развитие на тумори с локализация във вътрешните органи, особено паренхимните - панкреас, черен дроб, бъбрек и слезка. Това налага периодични профилактични прегледи и скринингови изследвания с цел ранното откриване на неоплазми; освен това всяка подутина или атипична структура, която нараства в организма и не изчезва спонтанно след период от порядъка на един месец, подлежи на незабавно биопсично изследване с цел установяване на нейната структура.

В лицево - челюстната област се диагностицират всички тумори, които могат да се развият в човешкия организъм (първични и метастатични), както и някои специфични само за тази локализация – одонтогенни, на слюнчените жлези, множествени базилиоми по окосмената част на главата (тюрбан форми). Международната класификация на болестите (МКБ), утвърдена от Световната Здравна Организация, класифицира туморните заболявания според техния тъканен произход, биологично поведение (доброкачествени и злокачествени), специфични органнотъканни особености и топографскоанатомична локализация. Най-общо туморите в лицево – челюстната област се разделят на първични и метастатични. От диагностична гленда точка туморите рядко представляват проблем, тъй като повечето части на лицето и шията са видими, дълбоко разположени анатомични структури няма и атипичните формации се виждат на ранен етап от развитието им. Изключение правят околоносните кухини - синусите и по-специално максиларният синус, при които нововъзникналите туморни формации се откриват трудно в техния ранен стадий - никой пациент не се подлага на профилактична синусна ендоскопия например.

Между туморните разраствания и организма, който е носител на тумора, съществуват сложни взаимоотношения и взаимно влияние. Основно значение в това взаимоотношение има влиянието на тумора върху организма; на пръв поглед туморният растеж би могъл да се сравни с поведение на паразит. В едни случаи неоплазията предизвиква само локални увреждания на организма - носител, но в други случаи влиянието на тумора е катастрофално. Неблагоприятните въздействия на неопластичния процес може да се разделят в две основни групи - нарушения, свързани непосредствено с растежа на тумора, и промени в организма, несвързани пряко с туморното въздействие - паранеопластичен синдром.

Непосредственото увреждащо действие на тумора върху организма е много различно и зависи до голяма степен от това дали неоплазията е доброкачествена или злокачествена. Бенигнените тумори също могат да имат неблагоприятен ефект, който е свързан най-вече с локализацията им. Например интракраниалните тумори на централната нервна система и на хипофизата могат да притискат и разрушат околните здрави структури. В рамките на един месец след явяването на първоначалните симптоми болният екзитира при липса на оперативна интервенция поради повишеното вътречерепно налягане. Доброкачествени тумори на жлъчните пътища могат да доведат до обструкция и развитие на механична жълтеница. Лейомиома на матката може да се прояви клинично с масивни маточни кръвоизливи. Тумори на стомашно - чревния тракт често водят до обструкция на червата, улцерация с масивни кръвоизливи, а в някои случаи и с пенетрация. Интрадуктални папиломи на млечната жлеза могат да се проявят с кървене от мамилата, а папиломът на пикочния мехур като правило се се проявява с хематурия. Друго сериозно усложнение на туморите може да бъде торзията на педикуларните тумори. Такова усложнение често се наблюдава при кистични аденоми на яйчниците, които водят до торзия на страничните лигаменти, при което се притискат кръвоносните съдове и последва исхемична некроза на яйчника и самия тумор.

В други случаи неблагоприятното въздействие на туморите се проявява под формата на нерегулирана продукция на хормони от тумори на ендокринните жлези. Тези прояви са по-чести при доброкачествените тумори - аденоми на хипофизата, щитовидната и паращитовидните жлези, надбъбреци и т.н. Неблагоприятните въздействия върху организма са със сигурност по-тежки при злокачествените тумори. Налице е както пряко, така и непряко въздействие - паранеопластичен синдром. В някои случаи туморите предизвикват далечен ефект, несвързан пряко с туморната инвазия, метастаза или с хормоналната хиперпродукция. Тези клинични симптоми нямат летален изход, но могат да бъдат първата клинична проява на злокачествените тумори и ако бъдат разпознати своевременно, могат да допринесат за ранната диагноза и своевременното лечение на туморите. Описани са най-различни прояви на паранеопластичните синдроми, но най-често те се свеждат до следното - анорексия и загуба на тегло, ендокринни, хематологични и гастроинтестинални паранеопластични синдроми. Загубата на тегло може да се открие преди появата на туморното разрастване. Механизмите на този процес не са особено добре изяснени. Отдава се значение на нарушен метаболизъм с отрицателен енергиен баланс, образуване на туморен некротичен фактор, който се секретира от макрофагите, както и на друг биологично активен фактор, известен като кахектин.

Някои малигнени неоплазми могат да секретират хормони въпреки че не прозихождат от ендокринни жлези. Тази секреция не подлежи на контрол и предизвиква различни общи прояви в организма. Среща се ектопична секреция на адренокортикотропен хормон, която се демонстрира клинично със синдром на Кушинг - хипокалиемия, хипергликемия, хипертония, мускулна слабост и характерно затлъстяване със закръглено лунообразно лице. Този синдром се наблюдава често при болни с дребноклетъчен карцином на бронха, при невроендокринни тумори като феохромоцитом, невробластом и медуларен карцином на щитовидната жлеза.

Продукцията на антидиуретичен хормон се проявява със задръжка на натрий и вода в организма, в някои случаи дори до степен на водна интоксикация. Такава свръхпродукция има при дребноклетъчен карцином на бронха, карцином на простатата, в гастроинтестиналния тракт, панкреаса, тимоми, лимфоми и други тумори.

Класификация на туморите в лицево - челюстната област    Имплантиране    Поставяне на зъбни импланти

При около 10 % от болните със злокачествени тумори се установява хиперкалциемия. Тя може да бъде обусловена от налични калциеви метастази или продукция на паратхормон, простагландини, остеокласт активиращи фактори и други остеолитични агенти. Хиперкалциемия се наблюдава при болни с карцином на млечната жлеза, мултиплен миелом и белодробен карцином. В други случаи е наблюдавана хиперкалциемия при белодробен, мамарен и простатен карцином, които секретират калцитонин.

Гонадотропни хормони могат да се продуцират от герминативноклетъчни тумори, хорионкарцинома, тумор на хипофизата, чернодробен карцином у деца, както и при пациенти с белодробен, колоректален и панкреатичен карциноми. Повишеното ниво на гонадотропните хормони се проявява клинично с преждевременно полово съзряване у деца, гинекомастия при мъже и олигоменорея при жени в средна възраст. Някои тумори като мезотелиом, фибросарком, хепатоцелуларен карцином се проявяват с хипогликемия, което се обяснява с повишената продукция на соматомедини.

Неврологични симптоми се наблюдават често при пациенти със злокачествени тумори. Те се дължат на ендокринни или електролитни нарушения. Могат да се проявят като деменция, подостра малкомозъчна дегенерация или прояви на енцефалит. Уврежданията на гръбначния мозък водят до нарушения сетивността, както и до мускулна слабост. Сред пациенти със злокачествени тумори много често се наблюдава дерматомиозит и полимиозит. При пациенти с дребноклетъчен карцином на бронха паранеопластичният синдром често се проявява като миастения. Като правило тимомът се проявява с тежка миастения. Нарушенията в тези случаи се дължат на увреждане на невромускулните синаптични връзки.

Хематологичните паранеопластични симптоми и синдроми са доста разнообразни. Описана е еритроцитоза при най-различни тумори като бъбречен карцином, хепатоцелуларен карцином и хемангиом. Тя се дължи на повишените нива на еритропоетин. Една от най-честите находки при болни с малигнени неоплазми обаче е анемията, която обикновено е нормоцитна и нормохромна . При тумори на стомаха и дебелото черво е налице периодично кървене, което води до желязодефицитна анемия. Автоимунна хемолитична анемия се наблюдава при В - клетъчни лимфоми и може да се придружава от дисеминирана интравазална коагулация и тромбоцитопенична пурпура. Честа находка при болни със злокачествени тумори е увеличеният брой сегментоядрени левкоцити в периферната кръв. В някои случаи те могат да достигнат толкова високи стойности, че да се налага диференциална диагноза с левкоза. При 30 до 40 % от болните има изразена тромбоцитоза, която при успешно лечение на тумора се нормализира. Наред с това са наблюдавани прояви на тромбоцитопения, за която се предполага че е резултат от имунни нарушения.

Хиперкоагулационният статус е една от най-ярките прояви на паранеопластичния синдром. Клинично това състояние се проявява с флеботромбоза, дисеминирано вътресъдово съсирване и абактериален тромботичен ендокардит.

Флеботромбоза се наблюдава при белодробен, панкреатичен и стомашен карцином, при тумори на млечната жлеза, яйчниците, простатата и други. Дисеминирната интравазална коагулация се проявява като хеморагична диатеза и се разпознава лесно при лабораторните изследвания. Абактериалният тромботичен ендокардит най-често е локализиран по клапните платна на аортната и митралната клапа и се явява морфологично под формата на натрупване на абактериални брадавицовидни маси, съставени от фибрин и тромбоцити. Хемодинамичните нарушения при ендокардит обикновено не са тежки, но опасността от тромбоемболия в тези случаи е много голяма. Паранеопластичният ендокардит може да бъде една от първите прояви на туморния процес далеч преди симптоматиката от туморното разрастване. Той се среща предимно при солидни тумори с различна локализация, но не са изключение тромботичните инфекциозни ендокардити и при болни със ситемни заболявания на хемопоетичния апарат, каквито са левкозите и лимфомите.

Гастроинтестинални паранеопластични синдроми с нарушена абсорбция в тънките черва са установени при половината от болните със злокачествени тумори. Като правило малабсорбционен синдром се наблюдава при лимфоми на тънкото черво, но подобни прояви се откриват и при тумори с локализация извън гастроинтестиналния тракт. В значителна част от болните е налице хипоалбуминемия, която се обяснява с нарушена белтъчна синтеза в черния дроб или като белтък - консумираща ентеропатия.

Като проява на паранеопластичен синдром е установена генерализирана амилоидоза при болни с мултиплен миелом, бъбречен карцином, други солидни тумори и при лимфоми. Наличието на амилоидоза при болни с малигнени неоплазми е лош прогностичен белег и проява на тежки метаболитни нарушения. С не по-малко значение са паранеопластичните прояви като нефротичен синдром, кожни синдроми и черна акантоза, себороична кератоза, ексфолиативен дерматит и други. Макар и странични прояви при туморни процеси, паранеопластичните синдроми могат да имат водещо значение за прогнозата на заболяването.

В организма на животните и човека е налице защитна система спрямо различни неблагоприятни въздействия, в това число и срещу туморните процеси. Това се извършва от имунната ситема. Отдавна е известно че туморите предизвикват хроничен възпалителен процес, който не е обусловен от некроза или инфекция.

Диагностика на туморите

Диагностиката на туморите се извършва с помощта на различни методи. Анамнезата изяснява динамиката на заболяването, фамилната предразположеност и контакта с някои канцерогени. Огледът и палпацията дават първоначална информация за процеса, която има значение за по-нататъшните изследвания и евентуално за вида на лечебния подход. Клинично – лабораторните изследвания не са много информативни, но понякога могат да информират лекуващия лекар за общото състояние на пациента, възможностите за терапевтична намеса и прогнозата на заболяването. Сравнително често се наблюдават следните промени:

  1. Намаляване на общия белтък поради кръвоизливи, разстроено хранене, образуване на ексудати. Увеличаване на общия белтък се наблюдава при някои туморни процеси, свързани с парапротеинемични състояния

  2. СУЕ е увеличена при почти всички злокачествени тумори от епителен произход (Ст. Стойчев)

  3. Серумните ензими са увеличени поради свръхпродукция от туморната тъкан, блокиране на отходящите канали на някои жлези от растящата туморна тъкан, индуциране на ензими от присъствието на тумора и промени в пермеабилитета на клетката

  4. Стойностите на желязото в серума са намалени поради поглъщане от туморните клетки

  5. Намалено е количеството на еритроцитите (анемичен синдром). Левкоцитите в началото са увеличени поради възпалителната реакция около тумора, впоследствие с напредване на процеса намаляват поради общото изтощаване на организма.

Имунодиагностиката дава възможности за ранно откриване на туморните заболявания и преценка на резултата от лечението. Изследва се количеството на различни антигени (туморни маркери) в организма на болния:

  1. Алфа – фетопротеини. Те са белтъци с молекулно тегло около 70 000, описани са от Г. Бабелев и сътр. Изолират се чрез електрофореза

  2. Карциноембрионален антиген (КЕА). Той е термостабилно вещество с електроподвижност на бета – глобулин. Нивото му в серума е пропорционално на обема на туморната маса. Високото му предоперативно ниво е индикатор за напреднало туморно заболяване и прогнозата е лоша; при високо постоперативно ниво има непълно отстраняване на туморната маса или са налице метастази. Повишаването на КЕА след време в серума на болните може да бъде първия признак за рецидив на заболяването

  3. Антиген СА 125. Това е глюкопротеин с молекулна маса повече от 200000. Нормално следи от антигена се откриват в мезотелните клетки на плеврата, перикарда и перитонеума, ендометриума и ендоцервикса. При епителни тумори се откриват нива над 35 Е / мл. в серума

  4. Тъканен полипептиден антиген. Той се отнася към феталните белтъци и се открива в плацентата. При злокачествени тумори нивото му се повишава, особено при наличие на далечни метастази.

Рентгеновите изследвания също имат значение за диагностиката на туморите. Голяма информация дава компютърната томография. Лимфографията е инжектиране на контрастно вещество в различни части на организма, при което според разпространението му се оценява състоянието на лимфните възли и евентуално засягането им от неопластичния процес. Ултразвуковата диагностика е образно изследване, даващо допълнителна информация за разпространението на процеса. При нуклеарномедицинската диагностика се използват радионуклиди, които се натрупват в различни области в организма и дават информация за тяхната функционална активност или за ангажирането им от тумора. Разработени са и туморотропни радиофармацевтични вещества (67 Ga – цитрат), които проявяват афинитет към туморните клетки.

Най-достоверна информация дава обаче морфологичното изследване. При него от тумора се вземат отделни клетки (цитодиагностика) или част от туморната тъкан на границата със здрави тъкани (хистодиагностика). Патологът установява произхода и характера на тумора. Методът е инвазивен и понакога самото изследване може да провокира ускоряване на туморния растеж, но диагнозата е обективна, поради което на съвременния етап от развитие на медицината морфологичното изследване е задължително при всички болни с неопластични заболявания.

Биологични особености на турморите

Патоморфологични белези на туморите

Биохимични особености на туморите

Епидемиология на туморите

Етиология и патогенеза на туморите

Морфогенеза на туморния растеж

Клинична картина на туморите

Диагностика на туморите