Бифосфонатна некроза

Бифосфонатите са медикаменти, които се използват сравнително често за лечение на остеопороза, малигнена хиперкалциемия, костни метастази от солидни тумори, както и на мултиплен миелом. Намират приложение също така при лечението на рак на гърдата, карцином на простата, белодробен карцином, бъбречен карцином, назофарингеални злокачествени тумори и карцином на щитовидната жлеза. Основни препарати от групата на бифосфонатите са Zoledronate, Alendronate, Ibandronate, Etidronate, Risedronate и Clodronate. Продължителността на приема на различните препарати е голяма - средно за 24 месеца, поради което и системните им ефекти се проявяват дълго време и са упорити. Бифосфонатната некроза на челюстите е техен важен страничен ефект, който е споменат за първи път през 2003 година в специализираната литература в публикацията на Marx. През 2014 година Американската асоциация на оралните и лицево - челюстните хирурзи предложи промяна в номенклатурата и заболяването вече се обозначава като медикаментозно индуцирана некроза на челюстните кости.

Предвид скорошното откриване и описание на заболяването, неговата етиология и патогенеза не са проучени напълно. Некрозата на челюстите представлява открита кост или кост, до която може да се достигне чрез сондиране през екстра- или интраорална фистула. Тази кост трябва да персистира за период от поне 8 седмици при пациент с настоящ или минал прием на антиангиогенни или антирезорбтивни медикаментозни агенти, без да е преминал каквото и да е лъчелечение, или без да има метастатично заболяване на челюстите - това е дефиницията на Ruggiero et al, 2014 година. Такива лезии имат силно негативно влияние върху качеството на живота на пациента и тяхното лечение може да отнеме дълъг период от време в различни ситуации, следователно по възможност оралните и лицево - челюстните хирурзи трябва да се стремят да предотвратят развитието на такива некрози. Все пак методите за превенция на такива некрози са все още доста оспорвани и е необходимо всички денто - алвеоларни намеси да се извършват с повишено внимание.

Патогенезата на това заболяване все още не е проучена в детайли. Различни хипотези описват много патологични процеси, които предизвикват некроза на челюстните кости - нарушено костно ремоделиране, подтисната костна резорбция, инхибиция на ангиогенезата, продължителна микротравма, имуносупресия, дефицит на витамин Д, възпаление с инфекциозен произход или увреждания на надлежащите меки тъкани. Описани са различни стадии на медикаментозно индуцирана некроза на челюстите - стадий 0 например е съпроводен с неспецифични симптоми, клинични и рентгенологични находки, които не са свързани с одонтогенни причинители. При стадий 0 все още няма открита кост в контакт с устната кухина. При стадий 1 се появява оголен участък от кост в устната кухина на пациента - този стадий обаче е безсимптомен, с ограничени клинични доказателства за наличието на инфекция. При стадий 2 има вече сигнификантни белези на инфекция - болка, подуване, зачервяване, затопляне и нарушена функция (тези клинични белези са описани още през античността - tumor, calor, rubor, dolor, functio laesa). Има оголена кост, която е некротична. Най-тежко е положението при стадий 3 - налице са спонтанни фрактури, екстраорални фистули или остеолиза до долния мандибуларен ръб. Всички тези стадии са описани от същия италиански автор - Rugierro, в негови публикации през 2009 и 2014 година. Статистически погледнато, най-често от некрозата се засяга долната челюст; втори по честота са комбинираните лезии - на горна и долна челюст, и най-редки са изолираните некрози само в областта на максилата.

За да се предотврати бифосфонатната остеонекроза на челюстите, е необходимо да се спазват някои правила. Преди всичко, зъбните екстракции трябва да са максимално атравматични. Раните трябва да се затварят първично с шевове, а острите костни ръбове - да се заглаждат. Около 3 дни предоперативно и 7 дни постоперативно е необходимо да се назначи антибиотична профилактика - с амоксиклав или клиндамицин при алергия към антибиотици от пеницилиновата група. Препоръчителният прием е около 1000 милиграма за 24 часа амоксиклав (всъщност 1000 милиграма амоксицилин, защото амоксиклавът съдържа и по 125 милиграма клавуланова киселина) или 600 милиграма клиндамицин - пак за 24 часа. След екстракцията на зъба е необходима орална хигиена и непрекъснато изплакване с хлорхексидин или други антибактериални средства. Според проучването на Matthias Zirk et al. (International Journal of Cranimaxillofacial Surgery, August 2017, Vol. 45, Issue 8) употребата на клиндамицин не е много удачна - поради високия процент на резистентност на микроорганизмите към този антибиотик. Според авторите 55 % от микроорганизмите, изолирани при бофософонатна некроза на челюстите, са резизстентни към клиндамицин. Това е един наистина много висок процент, който на практика обезсмисля приложението на антибиотика в такива случаи. Авторският колектив е от Германия, от университета в Кьолн, и провежда проучване върху действието на различни антимикробни агенти - според него резистентността е 20.9 % при комбинацията от ампицилин и сулбактам, 18.2 % при пиперацилин и тазобактам, 32.1 % при ампицилин, 43.2 % при еритромицин, 5.9 % при цефуроксим, 3.7 % при цефотаксим, 43.8 % при ципрофлоксацин, 29.6 % при моксифлоксацин, 46.3 % при ко-тримоксазол и 18.8 % при тетрациклин. При тези условия изборът на противомикробен агент за профилактика на остеонекрозата на челюстите е логичен - цефуроксим или цефотаксим. Следва да се има предвид че в различните географски региони резистентността към различни антибиотици е различна, а проучването на авторите е проведено сред германската популация.

www.dentalimplants.bg    Лицево - челюстна хирургия    www.ralev-dental.bg    Травми на зъбите    Ортодонтия    Зъбни импланти

Ако желаете консултация с лицево - челюстен хирург, запишете си час на телефон 032 642056, 044 611 727 или 0888 646003

Прегледът е напълно безплатен. Отговаряме и на запитвания по електронна поща на адрес ceo@ralev-dental.bg и ralev@maxillofacial.bg

Контакт с нашия екип    Адрес на нашата практика    Концентрирани растежни фактори    Автогенна кост

Остеомиелит на долна челюст    Остеомиелит - обща информация

Снимка на медикаментозно индуцирана некроза на челюстите

Сравнителен анализ на различни имплантатни системи    Повдигане на горночелюстния синус    Усложнения в имплантологията

Случай на тежка бифосфонатна некроза на челюстта след екстракция на зъб 45. Вижда се обширен участък от костта, силно замърсен и без надлежаща лигавица. В дълбочина се откриват некротични разпаднати материи и хранителни остатъци. Пациентите се оплакват и от силен лош дъх от устата. При хистопатологични изследване се откриват участъци с костна некроза и колонии от актиномицети.

При данни за перорален или венозен прием на бифосфонати може да се предприемат и други профилактични мерки против развитието на бифосфонатна некроза. Непосредствено след екстракцията на зъба е необходимо да се осигурят условия за първично зарастване на раната - ситуационни шевове, заглаждане на остри ръбове, при необходимост - отпрепариране на ламбо от тъканите по съседство. Последната манипулация се налага особено често при моларни зъби, тъй като те са голям размер на короната в областта на шийката и след екстракцията им остава дефект на меките тъкани със значителен размер. При необходимост се срязва периостът в основата на ламбото, за да може то да се мобилизира и да покрие дефекта без напрежение. Добре е шевът на раните да се извършва с прекъснат дюшекчийски шев, който не позволява конецът да прокъса меките тъкани и да се образуват дехисценции. Според Kobayashi et al. (2010) бифосфонатите подтискат миграцията и пролиферацията на епителните клетки и именно по такъв механизъм започва развитието на бифосфонатната некроза на челюстите - в костта навлизат хранителни остатъци и микроорганизми и започва възпаление. Според авторите бифосфонатът не засяга фибробластите - те се увреждат вторично от микроорганизмите и факторите на възпалението. Тук се проявява в много голяма степен защитната и бариерна функция на епитела на кожата и лигавиците - те предпазват подлежащите тъкани от действието на различни увреждащи агенти и при липса на епител тъканите под него некротизират. Същото се наблюдава като вторичен ефект при травми и изгаряния на кожата, поради което е необходимо своевременно да се вземат мерки при такива състояния - да се защитят доколкото е възможно подлежащите тъкани.

Редица проучвания посочват като отключващ фактор не самата хирургична интервенция, а инфекциите след нея (тъй като устната кухина е наситена с микроорганизми) или преди нея - пулпити (рядко), периодонтити или увреждания на пародонта. Колкото по-дълъг е бил приемът на бифосфонати пред интервенцията, толкова по-голям е рискът от развитие на некроза след нея. Рискът е още по-голям при болни, приемащи антиангиогенни фактори - те се прилагат също с цел подтискане на туморния растеж, такъв препарат е Pazopanib. Поради това и през последните години се наложи промяна в терминологията - не се говори за бифосфонатна некроза, а за медикаментозно индуцирана некроза. Според проучваията на Marx (2003) и Hoff et al (2008) при прием на Zoledronate рискът от развитие на некроза на челюстните кости е 1 %, при комбинация обаче с антиангиогенни фактори рискът нараства до 16 %. Патогенезата на костната некроза е свързана с високия афинитет на всички тези медикаменти към ензима FPPS - Фарнезил Фосфат Синтетаза. Медикаментите се свързват с този ензим, блокират действието му и така се подтиска действието на остеокластите; множество по-нови проучвания обаче доказват ефект не само върху остеокластите, но и върхо остеоцити и остеобласти - всъщност, бифосфонатите блокират цялата обмяна в костта. И тъй като се свързват с костните минерали, техният ефект е много продължителен - до 10 години след интравенозен прием. Допълнителен увреждащ ефект има ускоряването на програмираната клетъчна смърт - апоптоза, която се наблюдава и при трите вида клетки. Интересно е че в много ниски концентрации бифосфонатите имат стимулиращ ефект по отношение на костните клетки - но с нарастване на концентрацията ефектът бързо става точно обратен - подтиска се обмяната в костта. 

Carlson et al през 2013 година установяват че понякога в огнището на некроза се откриват и метастази от основния неопластичен процес, поради който болният е подложен на химиотерапия - метастази от карцином или огнища на мултиплен миелом. Това се случва със сравнително ниска честота - 5 %, но не и казустична рядкост, поради което е задължително при оперативни интервенции по повод бифосфонантна некроза да се извършва биопсично изследване.

Camacho - Alonso et al. през 2017 година съобщават за добър протективен ефект на мелатонина по отношение на остеобластите in vitro. Авторите култивират човешки клетки, подобни на остеобласти, и ги смесват със Zolendronic Acid - един от основните преапрати от групата на бифосфонатите, в концентрация 1, 5, 10, 50, 100 и 300. След това клетките са смесени с мелатонин в две концентрации - 100 и 200 микромола на литър. Мелатонинът е хормон, който се синтезира в епифизата и служи за регулация на циркадните ритми - състояния на сън и бодрост, като особено висока е концентрацията му през нощта. Нерядко е обвиняван за "Хормон на Младостта", приписвани му са чудодейни свойства на антиоксидант, като средство за подмладяване на организма и т.н. - концепции, клонящи повече към шаманизма и заклинанията, но все пак и множество сериозни проучвания доказват неговия цитопротективен ефект. В проучването на испанския екип золендроновата киселина показва най-изразен токсичен ефект в концентрации 100 и 300 микромола - логично е с концентрацията на токсина да се увеличава и вредният му ефект. Цитопротективният ефект на мелатонина е изразен при концентрации на золендроновата киселина до 10 единици - с нарастване на нейната концентрация над тези стойности ефектът на мелантонина рязко спада. Някои други проучвания показват добър ефект на мелатонина при мезенхимни клетки от периодонталния лигамент и зряла кост - Rodriguez - Lozano et al, 2015 година. Всичко това означава че мелатоннът би оказвал съответния протективен ефект и при живи хора, лекувани с бифософонати - за момента обаче всички проучвания са in vitro, при лабораторни условия, няма нито едно проучване при клинични условия.

Лечението на медикаментозно индуцираната некроза на челюстите включва и хирургични интервенции. Те трябва да са достатъчно радикални, за да се предотврати рецидив, и в същото време да не са прекалено травматични за пациента - тъй като обикновено пациентите с такива некрози са в увреден общ статус и с недостатъчно добри възстановителни способности. Най-общо трябва да се следва правилото да се ексцизира некротичната кост до участъци, в които вече се явяват кървящи точки - това са места в костта, където има вече съхранени кръвоносни съдове и именно те са кървящите точки. Следва да се има предвид голямата склонност към рецидиви - понякога се налага да се извършват до четири оперативни интервенции върху един и същи пациент. Добре е меките тъкани да се обшиват двуслойно, периост срещу периост, така че да се предотврати дехисценцията на оперативната рана и проникването отново на микроорганизми в дълбочина. Методите за костна пластика и направлявана тъканна регенерация са общо взето противопоказани, най-вече поради влошените обменни процеси в организма.

Понякога некротичната кост е неясно ограничена от съседната здрава кост. Разработени са апарати, които облъчват костта с поляризирана светлина и ясно показват къде е здравата кост и къде - некротичната. Понякога пък има склонност към образуване на костни секвестри - некротичният участък се отделя от здравата кост и буквално плува в меките тъкани. Повечето автори са единодушни -- това дава много добра прогноза на заболяването. Очевидно в тези случаи защитните сили на организма са добри и тялото се опитва да огранични действието на увреждащия агент в един точно определен участък, след което този участък да се отхвърли навън. В такива случаи е достатъчно просто да се отстрани костният секвестър, след което настъпва сравнително бързо спонтанно оздравяване. В много начален стадий са все още проучванията относно действието на концентрираните растежни фактори при прием на бифосфонати - според Anitua et al. (2016) обаче това е бъдещето при лечението на медикаментозно индуцирана некроза на челюстите. Концентрираните растежни фактори подтискат много силно действието на золендроновата киселина, вероятно поради остеостимулиращия ефект на тези фактори.

Некроза след прием на бифосфонати при пациент с карцином на простатата на възраст 69 години. Вижда се некротичната кост и силно възпалена лигавица около нея. Миризмата, която се отделя при такъв патологичен процес, е изключително неприятна. Налице е разпад на тъканите, хранителни остатъци и силно инфектирани материи.

Възниква логичният въпрос - какво е отношението на бифосфонатите по отношение на зъбните импланти? Възможно ли е при пациенти с прием на бифосфонати да се поставят зъбни импланти? Повечето автори са радикално настроени - не е удачно да се поставят зъбни импланти при каквито и да било данни за прием на бифосфонати. Съществуват обаче публикации за добра успеваемост при поставяне на импланти при пациенти с перорален прием на бифосфонати - в ниска концентрация, основно с цел подтискане на остеопорозата. Тъй като в ниски концентрации бифосфонатите имат стимулиращ ефект по отношение на костната обмяна, може дори да се наблюдава подобрена прогноза в областта на зъбната имплантология. Проблемът е че все още няма ясно поставена граница между стимулиращите и токсичните концентрации на бифосфонатите, а също и някои недотам лоялни медицински практики. Така например, много често за да се избегне пероралният прием на бифосфонати, той се замества с една инжекция месечно (или дори още по-рядко) на пацента - при това обаче моментално се стига до висока концентрация на препарат с всички съпътсващи рискове за развитие на остеонекроза на челюстите. Поради това е необходимо да се прецизира кога точно и в какви дози са приемани въпросните медикаменти. С преминаване на десетгодишен период на действие след последния венозен прием опасността от остеонекроза се елиминира. При всички случаи обаче дори само при анамнестични данни за прием на бифосфонати е необходимо да се осъществява съответната антибиотична профилактика на всеки един пациент преди поставянето на зъбни импланти.

Пирин    Орална хирургия    Ендодонтия    Кариес    Екип от млади зъболекари    Имплантологичният портал на България

Зъбни импланти    Синусов под    Мембрана на горночелюстния синус    Повдигане на синусовия под    Провали в имплантологията

Медикаментозно индуцирана некроза на челюстите във втори стадий

Открит синуслифтинг    Имедиатно имплантиране    Видове имплантатни повърхности    Зъболекар в Пловдив

Некротична кост без тенденция за секвестрация - лоша прогноза при евентуална хирургична намеса

Имедиатно поставяне на зъбни импланти    Къси импланти    Остеоинтеграция    Препоръчителни имплантатни размери

Синусна лигавица    Закрит синуслифтинг    Nobel Biocare    Implantium    Импланти Superline    Система Neobiotech

Синуслифт с крестален достъп    Зъболекар в Пловдив    Костна пластика в имплантологията    Система TBR

Синус лифтинг    Синуслифт с латерален достъп    Костна пластика    Наклонени импланти    Титанови мембрани